Zeus aveva grande stima in Prometeo, per tale motivo gli diede l'incarico di forgiare l'uomo. Prometeo lo modellò dal fango e lo animò con il fuoco divino. Prometeo oramai grande amico degli uomini decise di fare loro un grande regalo rubando ad Atena uno scrigno in cui erano riposte l'intelligenza e la memoria, che donò agli umani.

Zeus in quel momento aveva deciso di distruggerli e non approvava la gentilezza di Prometeo per le sue creature; inoltre considerava i doni del titano troppo pericolosi perché gli uomini in questo modo sarebbero diventati sempre più potenti e capaci.

A quell'epoca, gli uomini erano ammessi alla presenza degli dei, con i quali trascorrevano momenti conviviali di grande allegria e serenità. Durante una di queste riunioni tenuta a Mecone fu portato un enorme bue, del quale metà doveva spettare a Zeus e metà agli uomini. Il signore degli dei affidò l'incarico della spartizione a Prometeo che approfittò dell'occasione per ingannare il re degli dei. Quando sacrificò l'animale, dei pezzi ne fece due parti: agli uomini riservò i pezzi di carne migliori, nascondendoli però sotto la disgustosa pelle del ventre del toro, mentre agli dei riservò le ossa che mise in un lucido strato di grasso. Fatte le porzioni, invitò Zeus a scegliere la sua parte.

Zeus accettò l'invito e prese la parte che luccicava di grasso. Scoprendo le ossa abilmente nascoste, si arrabbiò lanciando una maledizione sugli uomini. Fu da allora che gli uomini cominciarono a lasciare agli dei le parti immangiabili delle bestie sacrificate, consumandone invece la carne, a cambio della loro mortalità. Lo sfrontato raggiro doveva essere punito e Zeus, senza colpire Prometeo, tolse il fuoco agli uomini e lo nascose.

Gli uomini, senza fuoco, morivano, esiliati sulla terra. Prometeo allora si recò da Atena affinché lo facesse entrare di notte nell'Olimpo e, appena giunto, accese una torcia dal carro di Elio e si dileguò senza che nessuno lo vedesse ed incurante delle conseguenze, la portò agli uomini. Venutolo a sapere, Zeus decise di punire ferocemente il titano e tutti gli uomini che egli difendeva. Il padre degli dei fece incatenare Prometeo, nudo, nella zona più alta e più esposta alle intemperie, e gli venne conficcata una colonna nel corpo. Inviò poi un'aquila perché gli squarciasse il petto e gli dilaniasse il fegato, che gli ricresceva durante la notte, giurando di non staccare mai Prometeo dalla roccia.

Epimeteo, dispiaciuto per la sorte del fratello, si rassegnò a sposare Pandora, ma essa sventatamente e per pura curiosità aprì un vaso che lui teneva gelosamente custodito, nel quale Prometeo aveva chiuso tutti i mali che potessero tormentare l'uomo: la fatica, la malattia, la vecchiaia, la pazzia, la passione e la morte. Essi uscirono e immediatamente si sparsero tra gli uomini; solo la speranza, rimasta nel vaso tardivamente richiuso, da quel giorno sostenne gli uomini anche nei momenti di maggior scoraggiamento.

Un giorno infine Eracle passò dalla regione del Caucaso, trafisse con una freccia l'aquila che tormentava Prometeo e lo liberò spezzando le catene.